Tuostahan on ollut merkkejä jo jonkin aikaa, että taudin sairastaminen antaa paremman/pitkäkestoisemman suojan kuin kahden annoksen rokotussarja - se ei ole uusi asia. Hypoteesia sinänsä en täysin ymmärrä. Tutkimusten perusteella rokotus suojaa vakavan taudin lisäksi tartunnalta ainakin tuoreeltaan, mikä on havaittavissa myös tuossa brittitilastossa nuorempien ikäluokkien (=myöhemmin rokotettujen) osalta.
Eli jos kummankin ryhmän (siis rokottamattomat ja rokotetut) altistuminen on samaa tasoa, niin rokottamattomat saavat nopeammin tartunnan ja joko kuolevat siihen tai saavat erinomaisen suojan. Rokotetuilla kestää pidempään saavuttaa sama tilanne, koska rokote torjuu osan tartunnoista.
Voi myös olla, että taudin sairastaminen on vaikuttanut rokotushalukkuuteen. Ehkä taudin jo kerran sairastanut ei ole ollut yhtä halukas ottamaan rokotetta kuin tautia sairastamaton?
Tarkoitan siis sitä, moniko testi tehdään rokotetulle ja moniko rokottamattomalle. Alitestataanko rokottamattomia, mikä voisi selittää rokotettujen ylisairastavuuden? En ainoastaan positiivisten osuutta rokotusstatuksen mukaan.
Tuo ei ole ihan noin yksiselitteistä. Ensinnäkin nk. correlate of protection -tutkimukset ovat vielä kesken, eli mitkä tekijät vaikuttavat suojaan itse tartunnalta, ja mitkä suojaan vakavilta oireilta. Aiemmin veikkailtiin ja Suomen mediassakin toisteltiin, että kun vasta-aineet hiipuvat, T-soluimmuniteetti kyllä suojaa vakavilta oireilta pitkään, ja kenties ikuisesti.
Kuitenkin suoja sekä tartuntaa että vakavia oireita vastaan riippuu useasta tekijästä sekä luonnollisessa (enimmälti ei-adaptiivisessa) että hankitussa eli adaptiivisessa immuniteetissa, ja näiden merkitys vaihtelee patogeenin mukaan. SARS-CoV-2:lla on erityispiirteinä paitsi ykköstyypin interferoneita voimakkaasti hillitsevä ominaisuus (näitä tarvitaan aktivoimaan immuunisoluja - eli mikäli infektoidut solut eivät tuota IFN-alphaa tai -betaa, immuunisolut eivät huomaa koko tartuntaa riittävän aikaisessa vaiheessa eivätkä aktivoidu), myös ei-strukturaalisen proteiinin ORF-8:n ominaisuus sitoutua MHC-I:een ja vetää se pois solun pinnalta, jolloin infektoituneen solun siinä ilmaisemat antigeenit eivät näy esim. NK-soluille ja tappaja-T-soluille, jolloin ne eivät sitä tuhoa. Näin soluvälitteisen immuniteetin merkitys jää vähäiseksi, ja näyttäisi siltä, että paitsi itse tartunnalta suojautumiseen, myös vakavilta oireilta suojautumiseen merkitystä olisi lähinnä vasta-aineilla (adaptiivisen immuniteetin osalta - eli kun on immuniteettia aiemmasta tartunnasta tai rokotteista).
We report that SARS-CoV-2 utilizes its ORF8 protein as a unique mechanism to alter the expression of surface MHC-Ι expression to evade immune surveillance. Our study is significant for providing an understanding of the pathogenesis of SARS-CoV-2 and will provide additional perspective to the...
www.pnas.org
Lisäksi esim. deltavariantissa on mutaatio, joka tehostaa infektoituneiden solujen fuusioitumista (syncytia), jolloin läheisiä soluja saa tartunnan jopa ilman että mahdollisesti immuunijärjestelmää herättäviä virioneita tarvitsisi tehokkaasti tuottaa (tai jos vasta-aineet pippuroivat ne virionit tehokkaasti toimimattomiksi).
Paras ja varmin suoja on siis joko syljessä ja limakalvoilla olevat IgA-vasta-aineet (joita nykyiset lihakseen pistettävät rokotteet eivät tuota - tartunta tuottaa, mutta IgA hiipuu nopeasti), tai sitten veren IgG, jota saa varmiten rokotteista, tai aiempi tartunta, jossa suurin osa vakavia kuten sairaalahoitoon saaneista saa niistä ehkä kahta mRNA-annostakin paremman suojan. Mutta tämä vaihtelee jopa vakavat oireet tartunnasta saaneilta, ja keskivahvat tai lievät oireet saaneet saavat niistä todennäköisesti heikomman suojan kuin kahdesta mRNA-rokoteannoksesta, eivätkä välttämättä ollenkaan - varsinkaan jos nk. systeemistä infektiota ei tapahdu, eli tartunta on vain ylähengitysteissä. Tämä on nähty useissa tutkimuksissa, eli että rokotetuilla neutralisoivien vasta-aineiden taso on paljon tasalaatuisempi, ja "luonnollisen" infektioin saaneilla vaihtelee suuresti.
IgG:tä tuottavat plasmasolut vereen tasaisen hiipuvaa tahtia esim. rokotteista useamman kuukauden. Samanaikaisesti luuytimen pidempään elävät plasmasolut tuottavat niitä pienempiä määriä, mutta tämä tuotanto hiipuu selvästi hitaammin. Jokusen kuukauden kuluttua rokotteen tai systeemisen tartunnan lyhyempi-ikäiset plasmasolut ovat kuolleet, ja jäljellä on pieniä määriä IgG:tä tuottavat luuytimen plasmasolut. Näiden tuottamat pienemmät määrät IgG:tä näyttivät vanhimmilla varianteilla estävän tartuntojakin aika pitkään niin, että joko USA:ssa tai Britanniassa löydettiin ensimmäinen täysin varmistettu reinfektio vasta elokuussa 2020.
Homma kuitenkin muuttui alfavariantin kanssa, ja reinfektion todennäköisyys kasvoi, ja se kasvoi vielä reilusti lisää deltavariantin tultua. Pienet määrät vasta-aineita eivät sen kanssa anna enää kunnollista suojaa. Reinfektiotutkimukset, erityisesti vakavia ja sairaalaan johtavia oireita vastaan, vaativat kuitenkin ison väestön ja suuret määrät tartuntoja, ja tilastoinnin pitää olla kattavaa, joten hyviä reinfektiotietoja ei deltavariantin osalta vielä ole.
Em. vasta-aineiden, joita siis on veressä jatkuvasti vaikkakin niiden määrä hiipuu, on myös muisti-B-solujen tuottamat vasta-aineet. Jos immuunijärjestelmä aktivoi nämä itukeskusten (germinal center) muisti-B-solut (huomaa SARS-2:n immuunievaasio-ominaisuudet interferonien suhteen), ne alkavat jakaantua ja tuottaa B-solujen maturaation tuloksena tehokkaampia vasta-aineita n. viikon tai rapiat viiveellä (joissakin tapauksissa allekin viikon), ja suojaavat toivottavasti vakavia oireita vastaan riittävän tehokkaasti. Osalla ihmisistä tämä SARS-2:n interferonisupressoinnista huolimatta toimii riittävän tehokkaasti, ja osalla ei. Tähän vaikuttavat mm. tietyt geenit sekä osalta ihmisistä löytyvät autovasta-aineet interferoneja vastaan.
Vaikuttaisi myös siltä, että kun immuunijärjestelmä altistetaan vain S-proteiinille, kuten kaikissa hyväksytyissä länsirokotteissa, S-proteiiniin kohdistuva immuunivaste on tällöin voimakkaampi. Kun "luonnollisessa" tartunnassa mukana on myös muut rakenteelliset proteiinit, elimistö energian hukkaamista välttäessään tuottaa vasta-aineita (tai oikeammin plasma- ja B-soluja jotka niitä tuottavat) näille kaikille proteiineille, ja tällöin S-proteiiniin ja varsinkin sen S1-osaan kohdistuva vaste jää heikommaksi. Tällöin, eli tartunnan seurauksena, vahvistetaan aiemmin opittua vastetta muiden proteiinien sekä S2-osan muiden betakoronavirusten kanssa yhteisille nk. konservoiduille epitoopeille, mistä taas ei ole SARS-2-infektiolta suojaamisessa hyötyä, tai ainakin hyöty on hyvin vähäinen verrattuna S1:n tärkeämpiin alueisiin. Tämä saattaa olla syy sille, miksi kiinalaiset kokonaiseen virukseen perustuvat rokotteet ovat olleet niin heikkotehoisia varsinkin deltaa vastaan.
Eli vaikka correlate of protection -tutkimukset ovat vielä kesken, niin sekä tartunnalta että vakavilta oireita vastaan haluat veressä olevia (circulating) vasta-aineita varsinkin S1:tä ja sen RBD:tä vastaan, haluat niitä paljon, haluat estää niiden hiipumisen joko uudella rokoteannoksella (kolmas annos nostaa tasot korkeammalle, joten hiipuminenkin on oletettavasti ainakin jonkin verran hitaampaa), tai vaihtoehtoisesti jollain tulevalla rokotetyypillä, joka pitää vasta-ainetasot korkeammalla pidempään ja/tai tuottavat tehokkaampia itukeskusten B-soluja, joiden somaattinen hypermutaatio ja maturaatio jatkuu pidempään.
Jälkimmäiseen voidaan mahdollisesti vaikuttaa jonkin verran pidemmällä rokotusvälillä - mikä toteutuisi sillä, että kolmannen annoksen saa esim. 5-6 kk kuluttua toisesta, mutta saattaa vaatia rokotteen tai adjuvantin joka aktivoisi tehokkaammin itukeskuksen dendriittisoluja kutsumaan paikalle B-soluja ja niiden kanssa toimivia follikulaarisia T-soluja. Tämä vaatisi oman käsitykseni mukaan rokotteen tai adjuvantin, joka tuottaisi dendriittisolujen aktivoinnin seurauksena CXCL13-sytokiinia, mitä nämä mrna-rokotteet eivät juuri tee, ja esim. AstraZenecakin vain heikosti. Ko. sytokiinille on osassa B-soluja ja T-soluja reseptori CXCR5, joten ne reagoivat siirtymällä imukudosten itukeskuksiin.
Aiemmin tartunnan saaneiden parannetusta suojasta rokotuksen seurauksena joskus toiste, kun se on vielä monimutkaisempi juttu, ja moni asia on vielä varsin epävarmalla pohjalla.